EPİLEPSİ GİRİŞ
Eski Yunan dilinde ‘’tutulmak’’ anlamına gelen epilepsi insanlık tarihinin bilinen en eski hastalıklarındandır. Epilepsinin neden kaylandığı bilinmeyen dönemlerde bu hastalığın ruhani güçler ya da kötü ruhlardan kaynaklandığı iddiasıyla hastalığa kutsal hastalık (peygamber hastalığı) anlamında "mal sacre", nöbet sırasında yere düşme nedeniyle "mal de chue", şeytani hastalık anlamında "mal divine", gökler ve ruhun göçü ile ilişkisi olduğu düşünüldüğünden "mal astra" gibi isimler verilmiştir. (Songar A.,1986; Düzkalır ve Özdoğan, 2014) Hipokrat (d. MÖ 460, İstanköy - ö. MÖ 370, Larissa) epilepsinin beyindeki mekanizma ve oluşumlardan kaynaklandığını ileri sürmüştür.
Epilepsi ile ilgili çalışmalar yapan uluslararası otoritelerin yaptığı tanıma göre nöbet; beyindeki nöronların anormal, aşırı ve eş zamanlı olarak uyarılmasına bağlı olarak geçici arazların ortaya çıkmasıdır. (Günbey C.ve Turanlı G., 2022) Epilepsi, merkezi sinir sisteminde nöronların çok ani, anormal ve eş zamanlı boşalımı sonucunda ortaya çıkan ve genellikle yineleyici (24 saaten uzun sürede en az tekrarlayan iki nöbet), nöbetlere yatkın olma ve bilinç değişikliği ile seyreden nörolojik bir hastalıktır.(Adadıoğlu, Ö.ve Oğuz, S., 2016 ; Kaplan, G.,2012 ) Epilepsinin temelindeki moleküler mekanizmayı açıklayabilmek için çeşitli çalışmalar ve deneysel epilepsi modelleriyle çalışmalar yapılmıştır. Farklı yıllarda farklı otoritelerce epilepsi nöbetlerini sınıflandırma ile yapılan çalışmalara bakıldığında; beynin farklı bölgelerinden kaynaklı çok fazla epilepsi nöbet türleri olduğu görülmektedir. Tüm bu epilepsi nöbetlerinin beyindeki yerleri ve oluşum mekanizmaları farklı olsa da artmış nöronal uyarılabilirlilik ve aşırı nöron aktivitesi her epilepsi nöbetinde vardır. Yapılan çalışmalar ve deneysel epilepsi model çalışmaları : beyinde en çok miktarda bulunan eksitatör (uyarıcı) aminoasit nörotransmitter (kimyasal iletici) Glutamat ile Glutamattan sonra beyinde en çok bulunan inhibitör(engelleyici) nörotransmitter GABA (Gama Amino Bütürik Asit) dengesinin; Glutamat baskınlığını GABA’nın kontrol edememesi ya da GABA yetersizliği şeklinde bozulmuş olması üzerinde durmaktadır.. Glutamat ve Gaba arasındaki dengede bu nörotransmitterlerin bağlandıkları reseptörler ve iyon kanallarının rolleri epilepsi oluşum mekanizmasında öncül tetikleyicilerdir. Glutamat ve GABA’nın Bağlandığı Reseptör ve Kanalların Epilepsideki Rolü Glutamat; presinaptik nöron terminalinde glutaminden glutaminaz enzimi aracılığı ile sentezlenen ,beyinde en fazla bulunan, algı bellek bilişsel fonksiyonlar gibi fizyolojik reaksiyon mekanizlarıyla ilgili, merkezi sinir sisteminin temel eksitatör (uyarıcı) amino asit nörotransmitteridir.. Presinaptik stoplazmada sentezlenen glutamat sinaptik aralığa salınmak için ; vesiküler taşıyıcısı VGLUT tarafından taşınır. Glutamat sinaptik yarıktan EEAT(plazma membran eksitator aminoasit taşıyıcıları) ile geri alınır (bu geri alımda enerji kaynağı olarak Na+/ K+ ATPaz gerekli) ve gliada glutamin sintetaz ile glutamine dönüştürülür; Glutamin ise ; Sistem N taşıyıcı 1 ( SN1) ile dışarı atılır.
Özetle glutamat ; presinaptik ,postsinaptik ve gliada(astrositlerde) bulunan reseptörleriyle bu döngüyü gerçekleştirir. Glutamatın beyinde bağlandığı reseptörlerin kendilerine özgü rolleri olduğu bilinmektedir. Glutamatın hem iyonotropik hem de metabotropik reseptörleri vardır. İyon kanalı bağımlı reseptörler olarak da bilinen ve Ca+2 aracılığı ile çalışan 3 tane iyonotropik glutamat reseptörü vardır. Bunlar : AMPA (Alfa-Amino-3-Hidroksi-5-Metil İzoksazol-Propionik Asit), Kâinat ve NMDA (N-metil-D-aspartat) ‘dir. AMPA reseptörlerine müdahale edilerek Ca+2 geçirgenliği değiştirilen farelerde epilepsi modelleri oluşturulmaktadır (Özdemir,O. ve Güzel Özdemir,P.,2016; Coyle ve ark. 2002). Son yıllarda yapılan çalışmalar epilepside AMPA reseptörlerini ön plana çıkarmaktadır. Bir nöronun depolarizasyonu ile presinaptik voltaja bağımlı Ca+2 kanallarından Ca+2 iyonunun hücreye girmesi epileptik nöronal olayların başlangıcı sayılır. Hücre içinde artan Ca+2 eksitatör amino asit nörotransmitter glutamat salınımına neden olur. Glutamat salgılanıp sinapslardaki glutamat miktarı artınca, glutamatın bağlandığı ve tüm glutamat reseptörlerinden etkilenen ve en iyi bilinen kimyasal yapılı NMDA(Glutamatın NMDA reseptörlerine bağlanması aynı zamanda Long Term Potantiation başlatır) iyon kanallarını uyararak Na+ ve Ca+2 hücre içine girmesine ; Na+ iyonuna bağlı depolarizasyon oluşumuyla voltaja bağımlı Ca+2(membran dinleme potansiyelinde diğer iyonlara göre hücre miktarı çok azdır) kanallarının açılmasıyla da aşırı kalsiyumun hücreye girmesi nöbet esnasında nöronların boşalımıyla sonuçlanır. Ca+2 hücre içinde kalması veya hücre içinde fazla miktarda bulunması toksik etkilere, hücre ölümüne ve epileptik nöbetlere sebep olabilir. Hücre içine aşırı Ca+2 akışını bloke eden Ca+2 kanal blokerlerinin Ca+2 hücre içine aşırı akımının kontrolünü sağlayabilmesi epileptik nöbetlerin oluşumunu engelleyebilir. Glutamattan sonra beyinde en çok bulunan inhibitör(yatıştırıcıcı ya da engelleyici) nörotransmitter GABA’nın öncülü glutamattır. Glutamat’ın GAD (Glutamik Asit Dekarboksilaz) isimli bir enzimi sayesinde başkalaşım geçirerek GABA ‘ya dönüşür; yani GABArjik nöronlarda glutamattan GABA sentezlenir. GABA’nın bağlandığı reseptörler Cl (Klor) kanalıdır. GABA ; GABAA ve GABAB reseptörleri aracılığıyla aktivasyonda bulunur. GABA’nın GABAA reseptörüne bağlanmasıyla ˝, negatif yüklü klor iyonu hücre içine girer. Bu durumda GABA salınıp reseptörlerine bağlandığı zaman nöronlar negatif yüklü klor akımının etkisiyle aşırı uyarılmakta ya da eksitatör etkiyi almakta zorlanırlar. Yapılan deneysel çalışmalarda GABAA reseptörlerindeki aktiviteye bağlı olarak epileptik nöbetler oluştuğu görülmüştür. GABA’nın GABAB reseptörüne bağlanması ise potasyum (dinlenme halinde hücre içinde diğer iyonlara oranla çok fazla potasyum vardır) akımında artış, kalsiyum iyon girişini azaltmakta ve diğer nörotransmitterlerin presinaptik salınımını inhibe etmektedir (Bambal G. ve ark.,2011). GABAB reseptörlerinin epileptik nöbetteki rolüyle ilgili netlik olmasa da potasyum iyon kanalları üzerinden bir kaç epilepsi biçiminde potasyum kanal türlerinin işlev kaybı, nöronların aşırı uyarılmasıyla ilişkilendirilmektedir (Emre, M., 2020). Yedi alt brimi bulunan içeriye doğrultucu potasyum kanallarının (Kir kanalları) epilepsideki rolüne bakıldığında ; Kir4.1 kanalının fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak hücre içine K+ iyonu taşıyamadığı bu durumdan kaynaklı glutamat ile K+ iyonu dengesinin bozulması sonucu hücrenin aşırı uyarılacağı düşünülerek epilepside Kir4.1 kanalının rolü üzerinde durulmuştur (Akyüz, E.ve Mege Tiber, P., 2017) Epilepsiyle İlgili Diğer Çalışmalar Yapılan deneysel epilepsi modellerinde serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) epilepsi nöbetlerindeki rolü araştırılmıştır (Taşkıran,M., 2019) Retrograd ulak gaz yapısında olan nitrik asit (NO) epilepsideki ve nörodejeneratif hastalıklardaki rolü ile ilgili araştırmalar yapılmıştır. Çeşitli deneysel epilepsi modelleri ile elde edilen çalışma sonuçlarına göre ; Nitrik Asit’ in hücreleri uyarması sonucu kasılmalara sebep olan nöbetlerde etkisi vardır (Marangoz, C.,1996) Bazı epilepsi nöbetlerinde inflamatuvar süreçlerin etkisi araştırılmış (Vanlı-Yavuz, E.N. ve ark. 2015) Sonuç olarak; nöronların herhangi bir nedenden dolayı aşırı uyarılmasında yer alan her türlü değişken epilepsi nöbeti oluşum mekanizmasında rol almaktadır.
KAYNAKÇA
- 1. Adadıoğlu, Ö. ve Oğuz, S. (2016) Epilepsi ve Öz Yönetim. Türk Epilepsi ile Savaş Derneği, 22(1):1-4, DOI: 10.5505/epilepsi.2015.76588
- 2. Akyüz, E.ve Mege Tiber, P. ( 2017) İçeri Doğrultucu Potasyum Kanalları ve Epilepsi. Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Cilt 14, Sayı 2, 141
Ali Doğan Eroğlu
Nörobilim Uzmanı Eğitimci
